Ver el código de «Histidina quinasa»

{{enzima
| Name = proteína histidina quinasa
| EC_number = 2.7.13.3
| CAS_number = 99283-67-7
| IUBMB_EC_number = 2/7/13/3
| GO_code = 0004673
| image = Hiskinase.jpg
| width =
| caption =  Estructura cristalográfica de una ATP:proteína-L-histidina N-fosfotransferasa basada en los datos de {{PDB|2c2a}}.
}}

Las '''histidina quinasas''' (HK por sus iniciales en inglés) son proteínas multifuncionales, típicamente transmembrana que actúan como [[transferasa]]s de grupos fosfato. Desempeñan importantes papeles en la [[transducción de señal|transducción de señales]] a lo largo de toda la membrana celular.<ref name="Wolanin02" /> 

La gran mayoría de las HKs son homodímeros que exhiben la propiedad de comportarse como [[autocatálisis|autoquinasas]], y actividad [[fosfatasa]]. Las HKs pueden actuar como receptores celulares para moléculas señalizadoras en una forma análoga a los receptores [[tirosina quinasa]]s (RTK).

Las moléculas receptoras multifuncionales tales com las HKs y RTKs típicamente presentan porciones en el exterior de la célula (un dominio extracelular) que fija una [[hormona]] o moléculas similares a un [[factor de crecimiento|factores de crecimiento]]; poseen un dominio transmembrana, y varias porciones dentro de la célula (dominios intracelulares) que contienen la actividad enzimática. En adición a la actividad [[quinasa]], los dominios intracelulares poseen típicamente regiones que fijan a una segunda molécula efectora perteneciente a un complejo de moléculas que posteriormente propagan la señal transducida por el interior de la célula.

A diferencia de otras proteínas quinasas, las HKs forman parte de un [[sistema de dos componentes|mecanismo de transducción de señales de dos componentes]]. Como se describe con mayor detalle más abajo, las HK esencialmente transfieren un grupo fosfato desde el [[adenosina trifosfato|ATP]] a un residuo [[histidina]] de la propia quinasa, para luego transferir este grupo fosfato a un residuo [[aspartato]] en el dominio receptor de otra proteína (o a veces de la propia quinasa). Ese residuo de aspartil fosfato pasa entonces a encontrarse activado para señalización.

En términos [[enzimología|enzimológicos]], una histidina quinasa ({{EC|2.7.13.3}}, ''EnvZ'', ''histidina protein quinasa'', ''protein histidina quinasa'', ''protein quinasa (histidina)'', ''[[HK1]]'', ''HP165'', ''Sln1p'') es una [[enzima]] que [[catálisis|cataliza]] la siguiente [[reacción química]]:

:ATP + protein L-histidina <math>\rightleftharpoons</math> ADP + protein N-fosfo-L-histidina.

Por lo tanto, los dos sustratos de esta enzima son el [[adenosina trifosfato|ATP]] y una L-[[histidina]] perteneciente a una proteína, mientras que sus dos productos son [[ADP]], y una proteína N-fosfo-L-histidinada.

Este tipo de enzimas se encuentra involucrada en las primeras vías de transducción de muchos procesos celulares, incluyendo varias vías metabólicas, de virulencia y homeostáticas.

== Mecanismo ==

[[File:HK mechanism.png|thumb|left|350px|Mecanismo propuesto para la acción de una histidina quinasa.]]
El mecanismo para las reacciones catalizadas por las histidina quinasas no ha sido completamente elucidado, pero la evidencia conocida hasta el momento sugiere que el dominio catalítico de una de las subunidades que forman el dímero, podría rotar de tal forma que la ranura de unión al ATP de esa unidad podría entrar en contacto con un residuo histidina particular en la subunidad opuesta y de la adición [[nucleofílica]] resultante surgiría la histidina fosforilada.<ref name="pmid16319927" />

== Estructura y función ==

Una HK se compone de varios [[dominio proteico|dominios proteicos]], comenzando con una porción citoplasmática N-terminal pequeña, conectada a una porción extracelular receptora por medio de una [[hélice alfa]] transmembrana. Una segunda hélice alfa conecta el dominio extracelular con el dominio catalítico [[C-terminal]] intracelular.

Las HKs son conocidas por desempeñar diversos roles en muchas vías de señalización diferentes, por lo que no resulta sorprendente que el dominio receptor extracelular no se encuentre bien conservado en la familia HK. Por el contrario, los dominios intracelulares tienden a tener una alta homología de secuencia, y contienen varios motivos estructurales muy bien conocidos. Estos motivos incluyen las cajas H, N, G1, F y G2.<ref name="pmid1482126" /> La caja H de autofosforilación se encuentra contenida en el dominio N-terminal, conocido como DHp por "dimerización y fosfotransferasa de histidina". En la forma crisatlizada de la enzima HK853-CD, de [[thermotogae|Thermotoga maritima]], este dominio es helicoidal-[[tallo-bucle]], y se encuentra formado por los residuos 232 a 317. El sitio de fosforilación de la histidina se encuentra localizado en His-260. Las cajas N, G1, F y G2 se encuentran contenidas dentro del dominio catalítico C-terminal que se une a ATP (dominio CA). Este dominio se encuentra formado por los residuos 323 a 489 y forma una estructura conocida como plegamiento sandwich α/β. Este particular plegamiento posee una capa formada por una [[lámina beta]] de cinco hebras, mientras que la otra capa se encuentra formada por tres hélices alfa.

La unidad dimérica se mantiene unida por medio de un empaquetado de cuatro hélices, formado cuando los segmentos C-terminales de las hélices α1 de cada subunidad interactúan en forma antiparalela con ambas hélices α2. La estabilidad del conjunto se ayuda por diversas interacciones a nivel de la interfase entre las regiones DHp de cada [[monómero]]. Entre estas se incluyen interacciones hidrofóbicas entre residuos hidrofóbicos bien conservados como así también por medio de dos [[enlace de hidrógeno|enlaces de hidrógeno]] (Thr-252<sup>'''...'''</sup>Glu-316’ and Arg-263<sup>'''...'''</sup>Asn-307’) y un [[puente salino]] (Lys-270<sup>'''...'''</sup>Glu-303’). Las demás interacciones se encuentran mediadas por medio de enlaces hidrógeno con moléculas de agua dentro de la cavidad formada por el superenrrollamiento (coiled coil), y flanqueada por residuos hidrofóbicos.

<!-- [[Image:HK chimera.png|thumb|left|Single monomer. Red residue is His-260, ligand (ADP and SO<sub>4</sub>) is yellow, ATP lid is magenta.]] --> [[Image:ATP binding domain.png|thumb|right|Estructura y ambiente de la ranura de unión al ATP de la HK853. Se han marcado varios residuos importantes, y las moléculas de agua se encuentran representadas como esferas rojas.]] 

La ranura de unión a [[nucleótido]]s/[[adenosina trifosfato|ATP]] se encuentra contenida dentro del dominio CA y la similitud estructural de esta ranura entre diferentes HK se encuentra altamente conservada. La ranura de la CheA, también cristalizada a partir de T. maritima, se encuentra formada primeramente por la lámina beta ''P4'', en la parte posterior y los lados de la ranura se encuentran formados por los cuatro motivos antes mencionados, las cajas N, G1, F y G2.<ref name="pmid11276258" /> La mayoría de los residuos presentes en la lámina beta son hidrofóbicos con la excepción de la Asp449. Este residuo es invariable, y forma un enlace hidrógeno entre una molécula de agua y el grupo amino de la [[adenina]]. Otras tres moléculas de agua forman enlaces hidrógeno directamente con la adenina. Un ion {{fquim|Mg|2+}} forma un puente entre los tres fosfatos y el residuo Asn invariable. Finalmente dos moléculas más de agua completan la coordinación octaédrica del {{fquim|Mg|2+}} y se encuentran unidas a Arg408 y His405. Cuando el fosfato gama del ATP se desestabiliza, el {{fquim|Mg|2+}} ya no se observa debido a su incapacidad para coordinarse octaédricamente. Marina y coordinadores argumentan que se produce una coordinación similar del {{fquim|Mg|2+}} en HK853, pero no ha podido ser observada debido a la utilización de un análogo del ATP (el AMPPNP) para la resolución de la estructura cristalina.<ref name="pmid16319927"/> Durante el proceso de cristalización, el análogo resulta hidrolizado a un producto similar al ADP. 

La última porción de la ranura de unión al ATP se llama convenientemente como párpado del ATP. La estabilidad de esta estructura se encuentra mediada por la presencia del fosfato gama y por lo tando del ion {{fquim|Mg|2+}} en el sitio de unión. Se ha demostrado también que la presencia de una base nucleotídica desempeña un papel significativo en la estabilización del párpado en la conformación "cerrada". El párpado del ATP se encuentra conectado por medio de residuos hidrofóbicos con el resto de la proteína. El grupo gama fosfato del ATP de alguna forma resulta expuesto para la desfosforilación.

Luego de que el ATP se une a la ranura, se cree que ocurre un cambio conformacional que permite la rotación del dominio CA para entrar en contacto con el dominio DHp del otro monómero permitiendo que la His260 altamente conservada entre en contacto con el grupo gama fosfato. Luego de esto el [[nitrógeno]] épsilon de la His-260 ataca el grupo fosfato en una reacción de [[adición nucleofílica]] expulsando al [[ADP]] como grupo saliente.

== Papel en las infecciones fúngicas ==

Un sistema regulador de dos componentes, que involucra a una histidina quinasa y una proteína reguladora de respuesta variable, podría ser crítica en la virulencia de algunas cepas fúngicas tales como ''[[Candida albicans]]'', la cual es responsable de causar [[candidiasis]] en pacientes [[inmunodepresión|inmunocomprometidos]].<ref name="pmid11796636" /> Las cepas de ''C. albicans'' con una [[deleción]] en el gen CHK1, el gen de la histidina quinasa perteneciente al sistema de dos componentes, muestran defectos en la [[morofogénesis]] y una drástica disminución en la capacidad de estas células para resistir la eliminación mediada por los [[neutrófilo]]s humanos. Como los humanos carecen de este sistema de dos componentes, podría ser un buen blanco terapéutico para agentes antimicrobiales destinados a tratar las candidiasis.

== Estudios estructurales ==

Hasta el año 2007, se habían resuelto 9 [[estructura terciaria|estructuras terciarias]] para esta clase de proteínas, con los siguientes códigos de acceso a [[PDB]]: {{PDB link|1P0Z}}, {{PDB link|2CMN}}, {{PDB link|2GJ3}}, {{PDB link|2HJE}}, {{PDB link|2J48}}, {{PDB link|2O9B}}, {{PDB link|2O9C}}, {{PDB link|2R78}}, y {{PDB link|2R8R}}.

== Referencias ==

{{listaref|2|refs="<ref name="Wolanin02">{{cita publicación|autor=Wolanin PW, Thomason PA, Stock JB|título=Histidine protein kinases: key signal transducers outside the animal kingdom|publicación=Genome Biology|volumen=3|número=10|páginas=reviews3013.1–3013.8|año=2002|pmid=12372152|pmc=244915|url=http://genomebiology.com/2002/3/10/reviews/3013|doi=10.1186/gb-2002-3-10-reviews3013|fechaacceso=24 de enero de 2015|fechaarchivo=26 de agosto de 2015|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20150826224024/http://www.genomebiology.com/2002/3/10/reviews/3013|deadurl=yes}}</ref>

<ref name="pmid16319927">{{cita publicación | autor = Marina A, Waldburger CD, Hendrickson WA | título = Structure of the entire cytoplasmic portion of a sensor histidine-kinase protein | publicación = EMBO J. | volumen = 24 | número = 24 | páginas = 4247–59 |fecha=diciembre de 2005 | pmid = 16319927 | pmc = 1356327 | doi = 10.1038/sj.emboj.7600886 }}</ref>

<ref name="pmid1482126">{{cita publicación | autor = Parkinson JS, Kofoid EC | título = Communication modules in bacterial signaling proteins | publicación = Annu. Rev. Genet. | volumen = 26 | número = | páginas = 71–112 | año = 1992 | pmid = 1482126 | doi = 10.1146/annurev.ge.26.120192.000443 }}</ref>

<ref name="pmid11276258">{{cita publicación | autor = Bilwes AM, Quezada CM, Croal LR, Crane BR, Simon MI | título = Nucleotide binding by the histidine kinase CheA | publicación = Nat. Struct. Biol. | volumen = 8 | número = 4 | páginas = 353–60 |fecha=abril de 2001 | pmid = 11276258 | doi = 10.1038/86243 }}</ref>



<ref name="pmid11796636">{{cita publicación | autor = Torosantucci A, Chiani P, De Bernardis F, Cassone A, Calera JA, Calderone R | título = Deletion of the Two-Component Histidine Kinase Gene (CHK1) of Candida albicans Contributes to Enhanced Growth Inhibition and Killing by Human Neutrophils In Vitro | url = https://archive.org/details/sim_infection-and-immunity_2002-02_70_2/page/985 | publicación = Infect. Immun. | volumen = 70 | número = 2 | páginas = 985–7 |fecha=febrero de 2002 | pmid = 11796636 | pmc = 127696 | doi = 10.1128/IAI.70.2.985-987.2002 }}</ref> "}}

== Lecturas adicionales ==

{{refcomienza|2}}
* {{cita publicación | autor = Kowluru A | año = 2002 | título = Identification and characterization of a novel protein histidine kinase in the islet beta cell: evidence for its regulation by mastoparan, an activator of G-proteins and insulin secretion | publicación = Biochem. Pharmacol.  | volumen = 63 | páginas = 2091-100  | pmid = 12110368 | doi = 10.1016/S0006-2952(02)01025-0 | número = 12 }}
* {{cita publicación | autor = Yoshimi A, Tsuda M, Tanaka C | año = 2004 | título = Cloning and characterization of the histidine kinase gene Dic1 from Cochliobolus heterostrophus that confers dicarboximide resistance and osmotic adaptation | publicación = Mol. Genet. Genomics.  | volumen = 271 | páginas = 228-36  | pmid = 14752661 | doi = 10.1007/s00438-003-0974-4 | número = 2 }}
* {{cita publicación | autor = Beier D, Frank R | año = 2000 | título = Molecular Characterization of Two-Component Systems of Helicobacter pylori | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-bacteriology_2000-04_182_8/page/2068 | publicación = J. Bacteriol.  | volumen = 182 | páginas = 2068-76  | pmid = 10735847 | doi = 10.1128/JB.182.8.2068-2076.2000 | número = 8 | pmc = 111253 }}
* {{cita publicación | autor = Pflock M, Dietz P, Schar J, Beier D | año = 2004 | título = Genetic evidence for histidine kinase HP165 being an acid sensor of Helicobacter pylori | publicación = FEMS. Microbiol. Lett.  | volumen = 234 | páginas = 51-61  | pmid = 15109719 | doi = 10.1111/j.1574-6968.2004.tb09512.x | número = 1 }}
* {{cita publicación | autor = Roberts DL, Bennett DW, Forst SA | año = 1994 | título = Identification of the site of phosphorylation on the osmosensor, EnvZ, of Escherichia coli | publicación = J. Biol. Chem.  | volumen = 269 | páginas = 8728-33  | pmid = 8132603 | número = 12 }}
* {{cita publicación | autor = Alexandrine M. Bilwes,Lisa A. Alex, Brian R. Crane, Melvin I. Simon | año = 1999 | título = Structure of CheA, a Signal-Transducing Histidine Kinase | publicación = Cell | volumen = 96 | páginas = 131-41 | pmid = 9989504 | doi = 10.1016/S0092-8674(00)80966-6 | número = 1 }}
* {{cita publicación | autor = Ryan L. Brunsing, Chandra La Clair, Sharon Tang, Christina Chiang, Lynn E. Hancock, Marta Perego, James A Hoch | año = 2005 | título = Characterization of Sporulation Histidine Kinases of Bacillus anthracis | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-bacteriology_2005-10_187_20/page/6972 | publicación = J. Bacteriol. | volumen = 187 | páginas = 6972-81 | pmid = 16199567 | doi = 10.1128/JB.187.20.6972-6981.2005 | número = 20 | pmc = 1251614 }}
* {{cita publicación | autor = Amr Eldakak, F. Marion Hulett | año = 2007 | título = Cys303 in the Histidine Kinase PhoR Is Crucial for the Phosphotransfer Reaction in the PhoPR Two-Component System in Bacillus subtilis | url = https://archive.org/details/sim_journal-of-bacteriology_2007-01_189_2/page/410 | publicación = J. Bacteriol. | volumen = 189 | pmid = 17085571 | páginas = 410-21 | doi = 10.1128/JB.01205-06 | número = 2 | pmc = 1797398 }}
* {{cita publicación | autor = Hirschman A, Boukhvalova M, VanBruggen R, Wolfe AJ, Stewart RC | título = Active site mutations in CheA, the signal-transducing protein kinase of the chemotaxis system in Escherichia coli | publicación = Biochemistry | volumen = 40 | número = 46 | páginas = 13876–87 |fecha=noviembre de 2001 | pmid = 11705377 | doi = 10.1021/bi0113622 }}
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